Словарь терминов

ГЕПАТИТ А, ГА — Hepatitis A - широко распространенная высококонтагиозная инфекция, вызываемая вирусом гепатита А (ВГА) ; в клинически выраженных случаях характеризуется симптомами острого поражения печени и интоксикации. Термин ГА был предложен Ф. Мак-Коллумом в 1947 году и окончательно утвержден Научной группой экспертов ВОЗ в 1973 г. До этого ГА был известен как инфекционный гепатит, эпидемический гепатит, болезнь Боткина, катаральная желтуха, инфекционная желтуха и т. д. ГА, как инфекция, встречается повсеместно, но частота заболеваемости варьирует в очень широких пределах: от единичных случаев за год в странах с высоким социально-гигиеническим уровнем жизни населения до показателей порядка нескольких тысяч на 100000 жителей в развивающихся странах. В некоторых из них распространенность ГА столь велика, что к возрасту 5 лет все дети оказываются перенесшими инфекцию. В целом по СНГ за последние годы заболеваемость ГА стабильно сохраняется на уровне 100-250 на 100000 с колебаниями от нескольких десятков в Европейской части до 1000 и выше на 100000 в Средне-Азиатском регионе. Как общую глобальную тенденцию, можно отметить концентрацию ГА в субтропических районах (Южное Средиземноморье, Юго-Восточная Азия) и медленное его снижение в странах умеренного климата. Следует однако, учесть, что истинная распространенность ГА трудно поддается оценке, поскольку не существует единых требований к его регистрации, а специфической (этиологической) диагностикой охвачено ничтожно малое число случаев. Заражение человека ГА происходит через рот при потреблении контаминированной воды или пищи, у детей кроме того от попадающих в рот предметов (игрушек), и грязных рук. Предполагается, что первичными местами размножения вируса являются ротоглотка, возможно, слюнные железы и прилежащие к ним лимфоузлы. Далее через лимфатические и кровеносные сосуды вирус достигает клеток печени; остается неизвестным, имеются ли на этом пути вторичные промежуточные места его размножения. В неиммунном организме ВГА интенсивно размножается в клетках печени, откуда поступает в желчные протоки, потом в желчевыводящие пути и в итоге оказывается в просвете кишечника Как правило, антитела к ВГА (анти-ВГА) появляются рано. в определяемых количествах они присутствуют в сыворотке в период экскреции вируса. На этих данных построено предположение о том, что поражение печени, а именно разрушение гепатоцитов причинно связано с иммунопатологическим процессом, проявляющимися в виде зависимой от антител цитотоксичности лимфоцитов. По другим представлениям, гепатоциты повреждаются в результате прямого цитопатогенного действия ВГА. Патогистологически острый ГА характеризуется некрозом паренхимальных клеток и гистоцитарной воспалительной инфильтрацией, локализующейся перипортально. Одновременно наблюдаются клетки, находящиеся на разных стадиях некротических и дегенеративных изменений, хотя структура печеночной дольки в основном сохраняется. Отдельные гепатоциты выглядят разбухшими с утратой внутреннего рисунка цитоплазмы, напоминая по форме воздушные шары (balooning degeneration), но изредка они могут быть сморщенными. Дегенерировавшие клетки мигрируют через межклеточные пространства в синусоиды, где оказываются захваченными Купфферовскими клетками и макрофагами. Повреждение или смещение желчных канальцев при этом ведет к застою желчи и отеку. Воспалительные инфильтраты состоят преимущественно из лимфоцитов, реже с примесью нейтрофилов и эозинофилов, и крайне редко - плазматических клеток. В тяжелых случаях отмечаются обширные сливные некрозы, сопровождающиеся нарушением тканевой структуры печени, с минимальной выраженностью регенеративных процессов. Клинические проявления ГА варьируют по интенсивности от инапарантного инфицирования до желтушной формы разной степени тяжести. Безжелтушные формы распознаются по изменениям биохимических показателей крови (уровней трансаминаз) и появлению антител к ВГА. Как общая закономерность, доля клинически выраженного ГА среди инфицированных увеличивается с возрастом: если у детей до 5 лет она составляет 5-10%, то у неиммунных взрослых может достигать 50-75%. Инкубационный период при ГА длится в среднем 3-4 недели (с разбросом от 1 до7 недель). По некоторым наблюдениям, инкубационный период оказывается короче в ситуации, когда заражение происходит из контаминированного общего источника (вода, пища), и длиннее - при контактной передаче от человека к человеку. В продромальном или преджелтушном периоде, который длится 5-7 дней (с разбросом от 1 до 14 дней), у больного появляется слабость, утомляемость, головная боль, боль в мышцах и суставах, тошнота, рвота, зуд кожи, сопровождающиеся умеренным повышением температуры (37° - 38,5° С). У младших детей может иметь место диарея, у старших детей и взрослых чаще отмечаются боли в правом подреберье и эпигастрии. В большинстве случаев с появлением желтухи состояние больного улучшается за счет постепенного исчезновения общих симптомов. Желтушный период характеризуется появлением темной мочи, обесцвеченного кала, пожелтением слизистых, склер и кожи (часто, но не всегда, в указанной выше временной последовательности). Признаки желтухи могут усиливаться в первые 2-3 дня, они сохраняются на протяжении 1-2 недель, после чего постепенно сходят на нет; окончательная нормализация наступает еще через 1-2 недели. Обследование больного в первые дни желтухи выявляет гепатомегалию, изредка в сочетании со спленомегалией; при этом выступающий нижний край печени при пальпации определяется как плотный и ровный. В подавляющем большинстве случаев заболевание ГА независимо от тяжести течения заканчивается полным выздоровлением и восстановлением функций печени. Летальность составляет, по разным данным, 0,05-1%. Основная причина смертности при ГА - фульминантный гепатит, или, в патогенетическом смысле - острый массивный некроз печени. Переход острого ГА в хронический никогда не был описан, однако, известны случаи рецидивов желтухи или длительного сохранения патологически высоких уровней трансаминаз в сочетании с патоморфологическими изменениями печеночной ткани; отличительным признаком этих, т.н. затяжных, форм ГА является полная нормализация печеночных функций в течение года от начала заболевания. Убедительных доказательств внепеченочных проявлений ГА нет; сообщалось о единичных случаях связи ГА с гломерулонефритом, артритом, синдромом Гийена-Барре и менингоэнцефалитом. Постановка диагноза ГА производится с учетом данных биохимического анализа крови и мочи. Наиболее показательны тесты на билирубин в моче, общий и прямой билирубин в сыворотке Уровни аланинаминотрансферазы (АлАТ) и аспартатаминотрансферазы (АсАТ), ферментов, исходящих из разрушенных гепатоцитов, дают возможность судить о степени поражения печеночной ткани; уровень щелочной фосфатазы, фермента, связанного с ворсинками желчных канальцев - о степени холестаза. Анализ форменных элементов крови при ГА мало информативен. Ввиду сходства клинической картины острого периода болезни при всех вирусных гепатитах , окончательный этиологический диагноз ГА может быть поставлен (или отвергнут) только с помощью специфических иммунодиагностических методов. Наиболее надежным из них является метод определения антител к вирусу в виде иммуноглобулинов класса М ( анти-ВГА IgM ). Эти антитела присутствуют в сыворотке с самых первых дней болезни и исчезают не ранее, чем через 3-4 месяца. Их обнаружение в одной пробе сыворотки однозначно свидетельствуют о наличии текущей или недавней ГА инфекции; напротив, отсутствие анти-ВГА IgM исключает причастность ВГА к данному заболеванию. Предложено несколько мало отличающихся друг от друга вариантов постановки теста на анти-ВГА IgM; в основе их лежат твердофазные радиоиммунный или иммуноферментный анализы. Соответствующие диагностические наборы, включающие все необходимые для постановки теста компоненты и реактивы, выпускаются отечественными и зарубежными промышленными биотехнологическими предприятиями. Серологическое подтверждение диагноза ГА можно получить путем установления диагностически значимого подъема титра общих (или суммарных) анти-ВГА в парных образцах сыворотки: "раннем" и "позднем". Этот тест, однако, не считается адекватным, так как анти-ВГА появляются рано и быстро достигают высокого уровня, вследствие чего разница в титрах антител между "ранними" и "поздними" образцами сыворотки бывает часто нечетко выражена. Для выполнения теста также используются твердофазные радиоиммунный или иммуноферментный анализы. Обнаружение ВГА в экскретах больного само по себе имеет высокую диагностическую ценность, однако, учитывая перемежающийся характер экскреции вируса, для более определенного суждения необходимо обследование нескольких (серийных) образцов фекалий; но даже при этом, в случае отрицательного результата, ГА гарантированно не исключается. Для поиска ВГА кроме твердофазных иммунологических анализов с успехом применяется метод иммуноэлектронной микроскопии . Ранее применявшиеся для определения анти-ВГА реакции иммунного прилипания и связывания комплемента также, как и обнаружение антигена ВГА в биоптатах печени методом флюоресцирующих антител утратили свое практическое значение. Все упомянутые выше методы иммунодиагностики с равной вероятностью выявляют инапарантные, бессимптомные или клинически выраженные формы ГА. Эпидемиологически ГА имеет три характерных проявления: хорошо очерченные вспышки водного или пищевого происхождения с распознаваемым источником заражения, в общей массе они занимают более 5% от всей заболеваемости; серийные, временами довольно многочисленные, одновременные и последовательные случаи заболевания в организованных детских и подростковых коллективах, а также в семьях. Часто связь между случаями проследить не удается, но инфекция отчетливо привязывается к определенному учреждению или ограниченной общине людей; данная ситуация весьма типична для современного ГА и охватывает более 2/3 всей заболеваемости; спорадические случаи, преимущественно среди взрослых, при которых связь с источником заражения невозможно установить; такие случаи составляют около 1/4 всей заболеваемости. ГА является строго антропонозной инфекцией; поэтому поддержание возбудителя в природе может быть обусловлено только его стабильной циркуляцией в человеческой популяции и высокой устойчивостью во внешней среде. Возбудитель (заразное начало) передается фекально-оральным путем. К факторам, способствующим рассеиванию вируса и повышающим риск инфицирования, относят неудовлетворительное санитарное состояние учреждений и жилищ, отсутствие навыков личной гигиены, скученность, неорганизованные миграции населения, а также нарушение режимов хранения и приготовления пищи; в то же время внутрибольничное распространение для ГА не характерно. Другие пути передачи инфекции: парентеральный, половой, вертикальный (от матери к новорожденному), воздушно-капельный и т.п., если и имеют место, то столь редко, что в практической эпидемиологии они могут быть игнорированы. В этой связи следует принять во внимание, что при ГА инфекции длительного вирусоносительства не существует. При анализе эпидемической ситуации в отношении ГА большое значение приобретают сведения о повозрастном распределении антител к вирусу, полученные путем обследования представительных выборок проб сыворотки от здорового населения, или, иначе говоря, иммуноструктуре населения . Как общая закономерность, доля серопозитивных т.е. имеющих антитела, лиц увеличивается прямо пропорционально возрасту обследуемых. В то же время на частоте приобретения антител сказываются конкретные медико-географические, социальные, санитарно-гигиенические и иные условия жизни населения; поэтому популяции, могут сравниваться по степени смещения иммунной прослойки в сторону младших или старших возрастных групп. Характер иммуноструктуры населения принимается в расчет при решении некоторых практических задач, например, прогнозировании движения заболеваемости ГА, определении групп населения, подлежащих вакцинации, обосновании рациональной тактики применения иммуноглобулина, подборе донорских кадров и т.п. Многолетние эпидемиологические наблюдения, в том числе с использованием серологического скрининга, позволили определить категории лиц, подверженных повышенному, по сравнению с основной популяцией, риску заражения ГА, именуемые иначе группами риска . Наиболее многочисленную из них составляют дети и подростки, находящиеся в закрытых и полузакрытых коллективах; особенно высокий риск заражения ГА присутствует в учреждениях для умственно отсталых детей. К группе риска можно отнести работников коммунальных хозяйств, обслуживающих канализационные системы. В качестве групп риска рассматриваются также контингента! вооруженных сил, в которых преобладают неиммунные молодые люди, когда эти контингента располагаются на эндемичных по ГА территориях. К группам риска некоторые причисляют также и гомосексуалистов. Ограничение распространения ГА инфекции и снижение заболеваемости достигается несколькими путями. Наиболее эффективным было бы радикальное улучшение санитарно-гигиенических условий жизни населения, включающее комплекс мероприятий по решению жилищной проблемы, усовершенствованию систем водоснабжения и канализации, современному обустройству предприятий общественного питания, детских и подростковых учреждений, повышению санитарной культуры населения. До реализации этих целей можно рассчитывать на массовую вакцинацию восприимчивой к ГА прослойки населения с помощью активных специфических иммуногенов (вакцин). В частных эпидемических ситуациях распространение ГА удается предотвращать более простыми приемами, например, ранней изоляцией больного в сочетании с дезинфекцией в очаге, или распознаванием контаминированных источников питьевого водоснабжения с последующим устранением контаминации; хорошие результаты часто дает умело проводимая санитарно-просветительная работа. По общему мнению, иммуно-(гамма)-глобулинопрофилактика позволяет купировать количество клинически выраженных заболеваний ГА иногда, при рациональном применении, на довольно значительные величины. Предполагается, что пассивно введенные антитела воспроизводят гуморальный иммунологический барьер, но не препятствуют развитию субклинической инфекции, из чего следует, что пассивный иммунитет не способен оказывать существенного влияние на циркуляцию ВГА в коллективе. Единых показаний к применению иммуноглобулина при ГА нет, они, как правило, определяются конкретными условиями, в которых происходит или ожидается вспышка инфекции. Чаще всего введение иммуноглобулина рекомендуется при контактах с больным в детских учреждениях и в семьях, а также при выездах в эндемичные по ГА районы; при вспышках водного или пищевого происхождения введение иммуноглобулина не показано. Иммуноглобулин обычно вводится в дозе 0,02-0,04 мл/кг массы тела, при высоком риске инфицирования эта доза может быть увеличена до 0,06-0,08 мл/кг. Практически защитное действие иммуноглобулина сохраняется в течение 3-5 месяцев после введения; по расчетам, период полураспада пассивно введенных антител в организме человека составляет 25-30 дней. В связи с актуальностью задач по снижению заболеваемости ГА проводились интенсивные разработки в области создания вакцин. В нескольких лабораториях приготовлены инактивированные вакцины из ВГА, размноженного в культуре ткани. Испытания экспериментальных образцов вакцин на восприимчивых животных (обезьянах), а также на ограниченном числе серонегативных добровольцев показали их хорошую переносимость и достаточно выраженную иммунологическую активность. Промышленный выпуск таких вакцин осуществляется фирмами Смит Кляйн Бичем (Бельгия), Мерк Шарп и Доум (США) и Пастер-Мерье (Франция). Результаты их применения в разных странах мира свидетельствуют о высокой эпидемиологической эффективности, достигаемой путем создания у привитых стойкого активного иммунитета; длительность сохранения невосприимчивости составляет, как минимум, 10-12 лет. Обычно прививочный курс состоит из трех внутримышечных введений вакцины с интервалом в четыре недели между первыми двумя прививками и 6-12 месяцев между второй и третьей. Лица, получившие полный прививочный курс, оказывались невосприимчивыми к ГА, даже, если находились в крайне неблагоприятной эпидемической обстановке. Фактором, сдерживающим массовое применение инактивированных вакцин, является их относительная высокая стоимость. В России разработана технология производства аналогичной вакцины; последняя успешно прошла все необходимые испытания и выпускается на промышленной основе предприятием "Вектор" (Новосибирск) в объемах, определяемых спросом. Получены также аттенуированные варианты ВГА, пригодные для изготовления живых вакцин. Пока живая вакцина против ГА в крупном масштабе выпускается и применяется только в Китайской Народной Республике. В перспективе можно рассчитывать на получение активных иммуногенов, используя методы генной инженерии или прямого химического синтеза. Трудности в воспроизведении таких субвирионных структур связаны с тем, что важнейшие антигенные детерминанты ВГА имеют конформационный характер, т.е. построены из нескольких фрагментов полипептидных цепей. Экспрессия соответствующих детерминант в составе непатогенных для человека векторов, вирусных или бактериальных, позволит создавать удобные для массового применения вакцины.